2023年1月16日晚7点-9点，“补全肾命，无罕人生”——补体相关肾脏疾病诊疗能力提升项目启动会在博医学平台热烈召开。该项目旨在邀请多名肾脏领域相关专家，通过对肾脏疑难和罕见疾病国内外新理念、新进展加强学术交流，进一步提高国内肾脏病领域的诊疗理念和能力，让更多的患者获益。同时，“博医学KI国际肾学”微信公众号上开设“补体学院”专栏，让广大专家学者关注补体相关肾脏疾病的诊疗。

第一位讲者是来自北京大学第一医院的喻小娟教授

不同补体介导的肾脏疾病中，补体活化的途径不同。补体由三个独立通路、超过40种蛋白构成，最终会聚成一个共同末端通路。不同CMKD补体活化的途径与参与致病的补体成分不同。

接着，喻教授分别介绍了补体在aHUS、C3肾小球病、ANCA相关性血管炎、IgA肾病、狼疮性肾炎（LN）、膜性肾病等肾病中的发病机制。

例如，aHUS是补体旁路不受控制的异常激活而导致的内皮损伤。已知aHUS补体异常包括补体活化蛋白功能增强（C3基因突变、B因子突变）和补体调节蛋白功能缺失（抗CFH自身抗体形成、H因子、CFHR1-3、I因子、MCP、THBD变异）。也有30%~50%的aHUS患者未发现遗传学变异。

C3肾小球病是补体旁路失控后过度激活、C3片段在肾小球沉积引起的肾脏疾病，包括致密物沉积病和C3肾小球肾炎。C3肾小球病发病有遗传因素，也有获得因素。

ANCA相关性血管炎中，也存在补体旁路途径的异常激活。C5a和ANCA刺激中性粒细胞呼吸爆发和脱颗粒，也激活凝血系统产生凝血酶，从而桥接炎症和凝血系统。

IgA肾病常伴有补体C3的沉积。主要为补体旁路途径和凝集素途径参与。肾小球病理补体沉积、血清补体升高（FHR5、FHR1、MBL等）常与疾病严重程度相关。

接着，喻教授介绍了CMKD的诊治现状。

aHUS预后不佳，超半数患者进展为ESRD或死亡。aHUS现有治疗方案是血浆置换和血浆输注，但患者对血浆治疗反应的差异很大，同时存在感染和血栓等并发症，长期获益不确切。

C3肾小球病患者中，约50%诊断10年后进展为ESRD。经过激素或免疫抑制剂治疗，部分可达到临床缓解，但需要长期免疫抑制剂的维持治疗。总体上看，患者对免疫抑制剂治疗的应答率和缓解率不一，疗效不够满意。ANCA血管炎多数经过激素治疗，未完全缓解，且需长期使用高剂量激素，感染发生率较高。IgAN在诊断后20年约30%会发展为ESRD。LN合并TMA患者的5年肾脏生存率较差，需要激素治疗，缓解率较低。

最后，喻教授介绍了补体抑制剂在CMKD治疗中的应用。喻教授指出，靶向补体C5是补体抑制剂的首个成功的治疗靶点。补体C5抑制剂是全球首个获批的补体C5抑制剂，是补体抑制剂的重要里程碑，2018年在中国获批成人及儿童aHUS适应症。C08-002研究显示，在成人/青少年aHUS患者中，补体C5抑制剂治疗后，82%的患者在26周截止时血小板计数恢复正常。88%的患者在2年内无TMA事件。如尽早启动补体C5抑制剂治疗，80%-83%的患者可脱离透析。补体C5抑制剂已成为aHUS的一线治疗选择，可快速持续改善aHUS患者的血液学异常和肾功能。

在C3肾小球病（C3G）中，一项研究显示，7名患者使用补体C5抑制剂治疗后，有4名受试者肾功能和尿蛋白显著改善或稳定。治疗开始后2周至6个月内出现阳性反应。在另一项26名C3G患者使用补体C5抑制剂的研究中，6名（23%）患者出现了完全临床反应，6名（23%）患者出现部分临床反应，14名（54%）患者没有反应。因此，补体C5抑制剂是一部分C3G患者的治疗选择。由于治疗的反应率不一，且 C3肾小球是异质性疾病，尚需要进一步明确补体C5抑制剂使用的患者类型及启动治疗的时机。

在讨论环节，中国医科大学附属第一医院姚丽教授、浙江大学医学院附属第一医院韩飞教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院张文教授先后发言，就讨论话题发表了自己的看法。

姚丽教授指出，补体相关肾病在临床上并不少见。其中aHUS患者血小板水平低，给肾活检带来顾虑。对这些疾病的精准诊断和精准治疗，还是非常重要的。但没有一个任何的药物能完美地解决这些疾病，通常还是需要联合治疗。还有一些补体参与的疾病如IgA肾病、膜性肾病等，有一部分患者临床也能治疗得比较好。对于难治性IgA肾病，补体C5抑制剂也可以尝试使用。多了一种药物，就多了一种治疗手段，给一个疾病的治疗就带来了新的希望。

韩飞教授指出，补体相关肾病也可以包括肾移植相关的体液性排斥反应。治疗该病的药物有CD20单抗、硼替佐米、补体C5抑制剂等，其中补体C5抑制剂是最有前景的一个药物。补体C5抑制剂应用的时机很重要，它应在补体激活的急性期使用，如果疾病转为慢性，可能效果就不好了。补体活化在整体发病机制中位于下游。在刚才介绍的ANCA相关血管炎的治疗病例中，利妥昔单抗也有一定作用。如果上游没有充分的抑制，下游再怎么抑制，其效果也仍然有限。所以对于发病机制上的探索以及对补体活化的评估是非常重要的。对于抗补体药物疗效的监测，目前还缺乏非常好的评估工具，像血肌酐和蛋白尿，变化都较为滞后。今后期望补体药的疗效评估能更为精准和具体，而不是凭感觉。

接着第二位讲者是青岛大学附属医院邢广群教授，她进行了“成人aHUS诊疗实践分享”。

这个病例是青年男性，24岁，高血压2年余，有吸烟饮酒史，2022年9月21日因咯血入院。后出现肺部大量渗血、高血压危象、急性心衰和多器官衰竭。患者结合珠蛋白<0.9g/L，RAS系统显著激活、有高血压危象表现，如眼底渗出和视乳头水肿、有心肌损害、血尿、蛋白尿，诊断有慢性肾小球肾炎。

又发现患者ANA滴度持续阳性，活化B细胞显著高于正常值，补体C3和血小板下降，LDH升高，判断有系统性红斑狼疮，采用利妥昔单抗治疗，一开始也做了透析治疗。

之后给患者进行了肾穿刺活检，没有发现狼疮性肾炎的病理表现，而是表现为IgA肾病阳性，肾小球慢性改变不明显，小动脉有内皮肿胀。因此又修正诊断为：慢性肾衰、系统性红斑狼疮、恶性高血压、IgA肾病、扩张型心肌病、慢性心衰、心功能III级。

之后发现患者结合珠蛋白特别低，<0.29g/L，血小板也很低，说明有溶血，珠蛋白有消耗。患者ADAMTS13正常，补体H因子浓度明显下降。最后修正诊断为血栓性微血管病。对患者进行了血浆置换治疗。

邢教授指出：法国一项研究表明，13%的aHUS成人在发病时血小板计数正常；26%的aHUS患儿没有出现完整的TMA三联症；仅有30%-50%的aHUS患者C3血清水平降低；在伴有CFH突变的aHUS患者中，87%的患者CFH蛋白水平正常。

邢教授指出，补体C5抑制剂是指南和共识推荐治疗aHUS的患者的一线选择。在对患者接种脑膜炎球菌疫苗第10天后，12月1日开始给予补体C5抑制剂治疗，虽然中间患者因感染新冠，肌酐上升至812umol/L，但总体4支补体C5抑制剂治疗后，患者脱离透析。患者血清肌酐显著下降而出院。

在讨论环节，北京医院毛永辉教授、北京协和医院乐偲教授先后阐述了aHUS的诊疗体会。毛永辉教授分享了两个产后aHUS的病例。第一个病例在ICU，已确诊TMA，当时没有补体C5抑制剂，要启动血浆置换，但患者也没有同意，肾功能没有恢复，后来肾穿刺活检显示，患者肾小球全部缺血性坏死。第二例患者在胎死引产时发生TMA，表现为无尿、肌酐快速升高等，当时没有等ADAMTS13和补体的检测结果，24小时内马上启动血浆置换，效果非常好。之后发现患者ADAMTS13正常，H因子下降。基因检测显示，患者C3杂合突变，突变来自于她的母亲，突变位点相同。毛教授指出，补体C5抑制剂的出现非常及时，非常有用。对于各类补体介导的肾病，恰当的使用补体抑制剂，是未来我们要解决的一个问题。在新冠感染时是否可以启动补体C5抑制剂治疗，也是一个问题。

乐偲教授指出，aHUS的诊断应不存在问题，它是一个排除诊断，但在鉴别诊断中会有一些问题，要区分它是原发性，还是继发性，要把诱发因素厘清楚。文献显示，针对继发性aHUS的治疗，还是要针对原发病。很多时候，病因和诱因并没有明确的界限，不容易去判断。这种情况下，可能还是经验性治疗为主。在提高诊断率方面，恶性高血压诱导的aHUS患者，常发现有补体水平的低下、结合珠蛋白水平的下降、临床有MAHA的表现，给我们提供了很多线索。关于恶性高血压和aHUS之间的关联也有很多探讨，不同研究有不同结果。有些研究从恶性高血压患者中较多地检出补体基因的变异，另外一些研究汇报的则是阴性的结果。我们医院也对恶性高血压患者进行了基因的检测，罕见补体基因的变异是非常少的，少部分有基因问题的病人夹杂在里面，需要有一个临床敏锐度，包括对患者补体水平和MAHA的蛛丝马迹的观察。另外，病理也可提供一些证据。检测C5b-9，C3a等补体旁路活化的标志物，也能帮助提高诊断率。

赵明辉教授指出，邢教授分享的病例虽然有IgA肾病，但较轻，症状主要还是TMA引起的；

新冠感染是激活补体的，使C5a剧烈的升高。目前对新冠有阻断C5a的治疗，还在研究当中，目前看治疗时机非常重要。如果补体已经被激活了，可能就来不及了。C5a抑制剂可能有防止新冠感染加重的作用。如果患者真是aHUS，需要用C5抑制剂，由于aHUS进展非常快，使用C5抑制剂肯定是越早越好。如果来不及打脑膜炎球菌疫苗，可以同时使用阿莫西林。有的打完疫苗，也一直在用抗生素。关于产后aHUS，如果不治疗，有50%会变成尿毒症。只要患者出现TMA三联征、LDH升高，血小板下降，外周血出现破碎红细胞，可以马上启动血浆置换。做三次血浆置换，血小板正常后才能作肾活检，早点启动治疗，可以脱离透析。补体C5抑制剂很有可能，也是启动越早越好，因为很多病变是不可逆的。血浆置换的作用可能是帮助解除诱因。如果没挡住补体激活，则应尽快上补体治疗。如果经济允许，价格亲民，补体C5抑制剂还是尽快要早上。使用过程中或停药时观察补体活化的证据。血浆置换对于产后aHUS的确是有效的，但是到第五年，这些做血浆置换的患者虽然缓解了，还是会发展为尿毒症。所以血浆置换只能救急，解决不了最根本的问题。五年或十年后，患者如果补体还是低，补体还是活化，就还得做补体治疗。

在讨论中，与会专家还提到了建立补体药物疗效监测实验室等问题。

赵明辉教授进行了会议的总结：感谢喻小娟教授和邢广群教授所作的精彩的讲座和病例分享，感谢各位专家的线上参会。关于补体相关的肾脏疾病，我们还有许多不知道。除了我们自己的研究，我们还要追踪许多国际上的进展，特别是后疫情时期，我们还有更多的国际交流。有新的进展也会介绍给大家，这也是成立补体学院的目的，不断深化我们对补体相关肾脏疾病的认识。