祝贺【补全肾命·无罕人生】补体相关肾脏疾病诊疗能力提升项目启动会成功召开

创建时间:2023-01-18 13:00

2023年1月16日晚7点-9点,“补全肾命,无罕人生”——补体相关肾脏疾病诊疗能力提升项目启动会在博医学平台热烈召开。该项目旨在邀请多名肾脏领域相关专家,通过对肾脏疑难和罕见疾病国内外新理念、新进展加强学术交流,进一步提高国内肾脏病领域的诊疗理念和能力,让更多的患者获益。同时,“博医学KI国际肾学”微信公众号上开设“补体学院”专栏,让广大专家学者关注补体相关肾脏疾病的诊疗。

KI中文版主编、北京大学第一医院赵明辉教授开场致辞

参会专家为补体相关肾病诊疗提升项目点赞

第一位讲者是来自北京大学第一医院的喻小娟教授

第一个讲题是喻小娟教授分享的“补体相关肾脏疾病的诊疗进展”。喻小娟教授指出,补体介导的肾脏疾病(CMKD)包括非典型溶血尿毒综合征(aHUS)、C3肾小球病、ANCA相关性多血管炎、IgAN等。前两种肾病发病主要是补体驱动,其他肾病是补体参与致病。补体导致肾病的机制也多种多样。

不同补体介导的肾脏疾病中,补体活化的途径不同。补体由三个独立通路、超过40种蛋白构成,最终会聚成一个共同末端通路。不同CMKD补体活化的途径与参与致病的补体成分不同。

接着,喻教授分别介绍了补体在aHUS、C3肾小球病、ANCA相关性血管炎、IgA肾病、狼疮性肾炎(LN)、膜性肾病等肾病中的发病机制。

例如,aHUS是补体旁路不受控制的异常激活而导致的内皮损伤。已知aHUS补体异常包括补体活化蛋白功能增强(C3基因突变、B因子突变)和补体调节蛋白功能缺失(抗CFH自身抗体形成、H因子、CFHR1-3、I因子、MCP、THBD变异)。也有30%~50%的aHUS患者未发现遗传学变异。

C3肾小球病是补体旁路失控后过度激活、C3片段在肾小球沉积引起的肾脏疾病,包括致密物沉积病和C3肾小球肾炎。C3肾小球病发病有遗传因素,也有获得因素。

ANCA相关性血管炎中,也存在补体旁路途径的异常激活。C5a和ANCA刺激中性粒细胞呼吸爆发和脱颗粒,也激活凝血系统产生凝血酶,从而桥接炎症和凝血系统。

IgA肾病常伴有补体C3的沉积。主要为补体旁路途径和凝集素途径参与。肾小球病理补体沉积、血清补体升高(FHR5、FHR1、MBL等)常与疾病严重程度相关。

接着,喻教授介绍了CMKD的诊治现状

aHUS预后不佳,超半数患者进展为ESRD或死亡。aHUS现有治疗方案是血浆置换和血浆输注,但患者对血浆治疗反应的差异很大,同时存在感染和血栓等并发症,长期获益不确切。

C3肾小球病患者中,约50%诊断10年后进展为ESRD。经过激素或免疫抑制剂治疗,部分可达到临床缓解,但需要长期免疫抑制剂的维持治疗。总体上看,患者对免疫抑制剂治疗的应答率和缓解率不一,疗效不够满意。ANCA血管炎多数经过激素治疗,未完全缓解,且需长期使用高剂量激素,感染发生率较高。IgAN在诊断后20年约30%会发展为ESRD。LN合并TMA患者的5年肾脏生存率较差,需要激素治疗,缓解率较低。

最后,喻教授介绍了补体抑制剂在CMKD治疗中的应用。喻教授指出,靶向补体C5是补体抑制剂的首个成功的治疗靶点。补体C5抑制剂是全球首个获批的补体C5抑制剂,是补体抑制剂的重要里程碑,2018年在中国获批成人及儿童aHUS适应症。C08-002研究显示,在成人/青少年aHUS患者中,补体C5抑制剂治疗后,82%的患者在26周截止时血小板计数恢复正常。88%的患者在2年内无TMA事件。如尽早启动补体C5抑制剂治疗,80%-83%的患者可脱离透析。补体C5抑制剂已成为aHUS的一线治疗选择,可快速持续改善aHUS患者的血液学异常和肾功能。

在C3肾小球病(C3G)中,一项研究显示,7名患者使用补体C5抑制剂治疗后,有4名受试者肾功能和尿蛋白显著改善或稳定。治疗开始后2周至6个月内出现阳性反应。在另一项26名C3G患者使用补体C5抑制剂的研究中,6名(23%)患者出现了完全临床反应,6名(23%)患者出现部分临床反应,14名(54%)患者没有反应。因此,补体C5抑制剂是一部分C3G患者的治疗选择。由于治疗的反应率不一,且 C3肾小球是异质性疾病,尚需要进一步明确补体C5抑制剂使用的患者类型及启动治疗的时机。

喻教授还介绍了补体C5抑制剂ANCA相关性血管炎、狼疮性肾炎合并TMA、IgA肾病和抗肾小球基底膜疾病中的应用研究,指出补体C5抑制剂可实现ANCA相关性血管炎的诱导缓解,但长期应用的风险和获益尚不明确;对于LN-TMA,补体C5抑制剂与血小板减少症改善、肾功能的改善和透析减少相关,但仍需要大样本的研究支持;对于IgAN/抗GBM疾病,有使用的病例报告,或可作为挽救性治疗。总之,补体介导的肾脏疾病现有的治疗方法以非特异性治疗为主,常难以平衡风险-获益,仍有较大未满足的治疗需求。而补体抑制剂已逐渐在补体介导的肾病中得到应用,今后尚需挖掘补体的致病机制,制定个体化的治疗方案。

在讨论环节,中国医科大学附属第一医院姚丽教授、浙江大学医学院附属第一医院韩飞教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院张文教授先后发言,就讨论话题发表了自己的看法。

姚丽教授指出,补体相关肾病在临床上并不少见。其中aHUS患者血小板水平低,给肾活检带来顾虑。对这些疾病的精准诊断和精准治疗,还是非常重要的。但没有一个任何的药物能完美地解决这些疾病,通常还是需要联合治疗。还有一些补体参与的疾病如IgA肾病、膜性肾病等,有一部分患者临床也能治疗得比较好。对于难治性IgA肾病,补体C5抑制剂也可以尝试使用。多了一种药物,就多了一种治疗手段,给一个疾病的治疗就带来了新的希望。

韩飞教授指出,补体相关肾病也可以包括肾移植相关的体液性排斥反应。治疗该病的药物有CD20单抗、硼替佐米、补体C5抑制剂等,其中补体C5抑制剂是最有前景的一个药物。补体C5抑制剂应用的时机很重要,它应在补体激活的急性期使用,如果疾病转为慢性,可能效果就不好了。补体活化在整体发病机制中位于下游。在刚才介绍的ANCA相关血管炎的治疗病例中,利妥昔单抗也有一定作用。如果上游没有充分的抑制,下游再怎么抑制,其效果也仍然有限。所以对于发病机制上的探索以及对补体活化的评估是非常重要的。对于抗补体药物疗效的监测,目前还缺乏非常好的评估工具,像血肌酐和蛋白尿,变化都较为滞后。今后期望补体药的疗效评估能更为精准和具体,而不是凭感觉。

张文教授询问了几个问题:要诊断aHUS,需要检测哪些补体蛋白?HUS所包含的疾病是否都与补体旁路途径相关?在补体活化途径中,如果仅仅阻断下游,那么上游还是有补体激活的,使用补体C5抑制剂是否能完全停止aHUS对肾脏的伤害?是否也会考虑上游补体的抑制?赵明辉教授也回答了相应的问题。

接着第二位讲者是青岛大学附属医院邢广群教授,她进行了“成人aHUS诊疗实践分享”。

这个病例是青年男性,24岁,高血压2年余,有吸烟饮酒史,2022年9月21日因咯血入院。后出现肺部大量渗血、高血压危象、急性心衰和多器官衰竭。患者结合珠蛋白<0.9g/L,RAS系统显著激活、有高血压危象表现,如眼底渗出和视乳头水肿、有心肌损害、血尿、蛋白尿,诊断有慢性肾小球肾炎。

又发现患者ANA滴度持续阳性,活化B细胞显著高于正常值,补体C3和血小板下降,LDH升高,判断有系统性红斑狼疮,采用利妥昔单抗治疗,一开始也做了透析治疗。

之后给患者进行了肾穿刺活检,没有发现狼疮性肾炎的病理表现,而是表现为IgA肾病阳性,肾小球慢性改变不明显,小动脉有内皮肿胀。因此又修正诊断为:慢性肾衰、系统性红斑狼疮、恶性高血压、IgA肾病、扩张型心肌病、慢性心衰、心功能III级。

之后发现患者结合珠蛋白特别低,<0.29g/L,血小板也很低,说明有溶血,珠蛋白有消耗。患者ADAMTS13正常,补体H因子浓度明显下降。最后修正诊断为血栓性微血管病。对患者进行了血浆置换治疗。

邢教授指出:法国一项研究表明,13%的aHUS成人在发病时血小板计数正常;26%的aHUS患儿没有出现完整的TMA三联症;仅有30%-50%的aHUS患者C3血清水平降低;在伴有CFH突变的aHUS患者中,87%的患者CFH蛋白水平正常。

在确诊aHUS后,可进一步完善遗传学检查以明确病因,判断预后,制定长期管理计划,特别是有肾移植计划的患者。

邢教授指出,补体C5抑制剂是指南和共识推荐治疗aHUS的患者的一线选择。在对患者接种脑膜炎球菌疫苗第10天后,12月1日开始给予补体C5抑制剂治疗,虽然中间患者因感染新冠,肌酐上升至812umol/L,但总体4支补体C5抑制剂治疗后,患者脱离透析。患者血清肌酐显著下降而出院。

在讨论环节,北京医院毛永辉教授、北京协和医院乐偲教授先后阐述了aHUS的诊疗体会。毛永辉教授分享了两个产后aHUS的病例。第一个病例在ICU,已确诊TMA,当时没有补体C5抑制剂,要启动血浆置换,但患者也没有同意,肾功能没有恢复,后来肾穿刺活检显示,患者肾小球全部缺血性坏死。第二例患者在胎死引产时发生TMA,表现为无尿、肌酐快速升高等,当时没有等ADAMTS13和补体的检测结果,24小时内马上启动血浆置换,效果非常好。之后发现患者ADAMTS13正常,H因子下降。基因检测显示,患者C3杂合突变,突变来自于她的母亲,突变位点相同。毛教授指出,补体C5抑制剂的出现非常及时,非常有用。对于各类补体介导的肾病,恰当的使用补体抑制剂,是未来我们要解决的一个问题。在新冠感染时是否可以启动补体C5抑制剂治疗,也是一个问题。

乐偲教授指出,aHUS的诊断应不存在问题,它是一个排除诊断,但在鉴别诊断中会有一些问题,要区分它是原发性,还是继发性,要把诱发因素厘清楚。文献显示,针对继发性aHUS的治疗,还是要针对原发病。很多时候,病因和诱因并没有明确的界限,不容易去判断。这种情况下,可能还是经验性治疗为主。在提高诊断率方面,恶性高血压诱导的aHUS患者,常发现有补体水平的低下、结合珠蛋白水平的下降、临床有MAHA的表现,给我们提供了很多线索。关于恶性高血压和aHUS之间的关联也有很多探讨,不同研究有不同结果。有些研究从恶性高血压患者中较多地检出补体基因的变异,另外一些研究汇报的则是阴性的结果。我们医院也对恶性高血压患者进行了基因的检测,罕见补体基因的变异是非常少的,少部分有基因问题的病人夹杂在里面,需要有一个临床敏锐度,包括对患者补体水平和MAHA的蛛丝马迹的观察。另外,病理也可提供一些证据。检测C5b-9,C3a等补体旁路活化的标志物,也能帮助提高诊断率。

关于C5抑制剂的使用时机,启动时应考虑患者脏器受累的紧迫性,如紧迫则应尽早使用,比如出现眼睛受累、无尿性肾衰、特别严重的血小板下降。不一定第一时间就用C5抑制剂,很多患者也靠血浆置换就治好了。患儿aHUS很多是先天造成的,成人aHUS则大多是诱发。我觉得启动C5抑制剂使用时,可以根据病情作一点变通,并不是每个人一来都给他(她)用补体抑制剂。新冠病毒理论上确实可以诱发aHUS,但实际上新冠病毒诱发aHUS的情况并不多。三年疫情,我们在文献上看到的新冠病毒诱发的aHUS不到20例。文献报告的补体C5抑制剂对新冠诱发aHUS的疗效,不像其他的aHUS的效果那么好,这可能与补体激活以外的内皮直接损伤和全身炎症有关。从目前资料上看,aHUS患者伴发新冠感染,还是可以使用补体C5抑制剂的。

赵明辉教授指出,邢教授分享的病例虽然有IgA肾病,但较轻,症状主要还是TMA引起的;

新冠感染是激活补体的,使C5a剧烈的升高。目前对新冠有阻断C5a的治疗,还在研究当中,目前看治疗时机非常重要。如果补体已经被激活了,可能就来不及了。C5a抑制剂可能有防止新冠感染加重的作用。如果患者真是aHUS,需要用C5抑制剂,由于aHUS进展非常快,使用C5抑制剂肯定是越早越好。如果来不及打脑膜炎球菌疫苗,可以同时使用阿莫西林。有的打完疫苗,也一直在用抗生素。关于产后aHUS,如果不治疗,有50%会变成尿毒症。只要患者出现TMA三联征、LDH升高,血小板下降,外周血出现破碎红细胞,可以马上启动血浆置换。做三次血浆置换,血小板正常后才能作肾活检,早点启动治疗,可以脱离透析。补体C5抑制剂很有可能,也是启动越早越好,因为很多病变是不可逆的。血浆置换的作用可能是帮助解除诱因。如果没挡住补体激活,则应尽快上补体治疗。如果经济允许,价格亲民,补体C5抑制剂还是尽快要早上。使用过程中或停药时观察补体活化的证据。血浆置换对于产后aHUS的确是有效的,但是到第五年,这些做血浆置换的患者虽然缓解了,还是会发展为尿毒症。所以血浆置换只能救急,解决不了最根本的问题。五年或十年后,患者如果补体还是低,补体还是活化,就还得做补体治疗。

在讨论中,与会专家还提到了建立补体药物疗效监测实验室等问题。

赵明辉教授进行了会议的总结:感谢喻小娟教授和邢广群教授所作的精彩的讲座和病例分享,感谢各位专家的线上参会。关于补体相关的肾脏疾病,我们还有许多不知道。除了我们自己的研究,我们还要追踪许多国际上的进展,特别是后疫情时期,我们还有更多的国际交流。有新的进展也会介绍给大家,这也是成立补体学院的目的,不断深化我们对补体相关肾脏疾病的认识。

我们下次讲座再会

 

 
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